免疫代谢最近的研究热度可谓是居高不下，大部分研究都是将肿瘤的内在代谢与免疫反应联系起来：

§ 癌细胞代谢变化可以影响肿瘤微环境进而影响免疫反应，对抗癌症治疗；

§ 但与此同时，这些代谢变化也提示是否可以通过靶向代谢途径重塑肿瘤微环境，从而有利于免疫反应，提高肿瘤治疗效果。

但是当大部分人的目光都集中在肿瘤免疫代谢上时，却有一些人敏锐的捕捉到了另外的研究热点---炎症：炎症因子是否会与免疫细胞的代谢相关呢？

Science上就曾发表了一篇题为《Anti-inflammatory effect ofIL-10 mediated by metabolic reprogrammingof macrophages》的文章：来自美国耶鲁大学医学院和哈佛医学院的研究人员以缺乏IL-10信号的小鼠和病人为实验对象，探究了炎症性肠病中炎症因子IL10在巨噬细胞代谢中的作用。

这项研究聚焦于代谢解释了炎症性肠病的发病机制，为炎症因子IL-10发挥抗炎作用的机制提供了重要见解。

doi:10.1126/science.aal3535

01文章总体背景

· 炎症因子IL-10与炎症性肠病密切相关，小鼠和人类缺乏IL-10或IL-10R便会表现出严重的肠道炎症。

· 肠道巨噬细胞会限制肠道中的炎症反应，维持肠道环境稳态，在炎症性肠病的发生发展中至关重要。

· 对巨噬细胞的细胞代谢相关研究表明，巨噬细胞激活过程中的代谢谱发生了巨大改变。

基于以上背景，研究人员提出了本研究的科学问题：IL-10是否与巨噬细胞炎症发生过程中的代谢谱改变有关，这种关系的具体机制是什么？

02文章研究思路

01代谢改变---IL-10抑制糖酵解

研究人员首先观察了IL-10在巨噬细胞代谢中的作用，他们发现IL-10缺陷的骨髓来源巨噬细胞表现为更高的糖酵解水平和更低的氧化磷酸化水平，其葡萄糖摄取维持在较高水平，也就是说 IL-10对葡萄糖摄取具有抑制作用。

图一 IL-10抑制骨髓来源巨噬细胞的糖酵解

02功能探究---IL-10防止功能失调线粒体的积累、促进自噬发生

接下来研究人员探究了IL-10在巨噬细胞中的具体作用，在缺乏 IL-10 的情况下，线粒体在 LPS 刺激过程中发生了功能障碍，并且积累了大量ROS，进一步研究人员发现IL-10可通过诱导mTOR抑制因子DDIT4来抑制mTOR通路的激活。

众所周知，mTOR是糖脂代谢的关键感受调节因子，也就是说IL-10 通过IL-10-DDIT4-mTOR这条通路影响巨噬细胞代谢，进而影响巨噬细胞功能。

图二 IL-10防止功能失调线粒体的积累、促进自噬发生

03 表型变化---IL-10抑制炎症反应

接下来研究人员探究了IL10与炎症发生的关系，他们发现IL10缺失的巨噬细胞中线粒体ROS产生增加是炎症小体激活的内源性信号，IL-10通过抑制糖脂代谢关键因子mTOR来诱导线粒体吞噬从而导致炎症小体激活抑制炎症反应。

图三 IL-10通过抑制mTOR负调控炎症小体的激活

04 动物验证---IL10可预防炎症性肠病

最后，研究人员分别在炎症性肠病的小鼠模型和人类样本中对上述发现进行了验证，IL10^−/−小鼠模型和IL-10R缺陷炎症性肠病患者中均发现肠道巨噬细胞中mTOR信号增加、线粒体ROS产生增多、炎症小体被激活，这提示mTOR可能是炎症性肠病的潜在治疗靶点。

图四 IL-10可预防炎症性肠病

总的来说，这项研究从IL-10对巨噬细胞代谢的影响入手，发现其通过IL10-DDIT4-mTOR这条通路来影响巨噬细胞的代谢和抗炎功能，揭示了IL-10通过抑制mTOR来控制细胞代谢的关键作用，而这种代谢控制对炎症的控制至关重要，这提示靶向巨噬细胞中的mTOR通路可能有助于炎症性疾病的治疗或预防。

03文章总结

这篇文章主要有以下我们可以参考的方面：

1.     首先选题另辟蹊径，并没有选择肿瘤免疫代谢，而是选择了炎症性肠病，从炎症因子IL-10入手：既然先前研究表明IL-10与炎症性肠病密切相关，那么IL-10是否会导致代谢改变从而导致炎症性肠病呢？

2.     本文思路很清楚，首先探究了IL-10对巨噬细胞的代谢改变，然后观察了IL-10在巨噬细胞中的功能（促进线粒体自噬），从功能着手引出了本文的关键mTOR（mTOR与自噬密切相关）。

3.     在阐明机制后，利用动物模型和人体样本进行了双重验证：IL10^−/−小鼠模型和IL-10R缺陷炎症性肠病患者，一篇好文章必然离不开结尾的动物实验。

但是本文还是有值得改进的地方，比如在结尾处可以增加数据库信息，比对IL-10表达水平与炎症性肠病患者病情分级及预后的关系，可以让整个研究更加完整。

04文章构思在国自然课题中的应用

1.     选题要有创新之处，除了人人都在申的肿瘤免疫代谢，炎症疾病中炎症因子导致的代谢改变也是一个入手点。

2.     既然某因子和某疾病密切相关，那么其中的机制到底是什么呢？不管机制有没有被揭示，总归是有些方面没有被涉及到的，就像这篇文章中关于IL-10和炎症性肠病的研究肯定层出不穷，但是把近年来大热的代谢研究带入到二者之间就是一个全新的开创性课题。

3.     有表型找不到机制的时候可以学习本文先看看表型是否同时会导致细胞器功能的改变，从细胞器功能的改变着手再寻找关键因子。

炎症一直是近年来国自然的热点，与炎症相关的研究大致如下：

(1) 炎症发生机制：如炎症信号通路的调控、开发炎症抑制剂；

(2) 炎症与免疫系统：如炎症信号在免疫应答中的作用；

(3) 炎症在各种疾病中的作用：如自身免疫性疾病、感染性疾病、肿瘤等；

(4) 炎症与组织损伤：如炎症在修复过程中的作用，开发组织修复策略和干预方法。

一般而言，国自然选题关注的问题越小越有特色，就越能抓住临床问题和科学问题的核心，就本文而言，从炎症因子IL-10和炎症性肠病着手，成功发掘出了新的炎症性肠病治疗靶点，一个很具体的科学问题外加临床治疗意义，就是国自然课题最大的底气。

国自然中标题目

近年部分IL-10相关国自然中标题目如下，供大家参考：